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衰老生物钟的新希望

发布时间:2021-01-11 16:34:57 阅读: 来源:滴灌带厂家

衰老生物钟的新希望

新闻背景:尽管各种老年病的表现各异,但线粒体功能异常是其中不可忽视的重要因素之一。2013年7月11日,CellMetabolism杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所刘光慧团队题为MitochondrialRegulationinPluripotentStemCells的特邀综述。文章基于国际上已发表的数据及该课题组的最新研究进展,系统探讨了线粒体在多能干细胞干性维持、分化及体细胞重编程中的重要作用,深入分析了人类线粒体相关疾病的干细胞模型及其在药物筛选中的前景,同时展望了未来利用人类基因组靶向修饰技术治疗线粒体相关疾病的可行性。 ■徐秀玲 中国社会科学院发布《中国老龄事业发展报告(2013)》蓝皮书指出,中国将迎来第一个老年人口增长高峰,2013年老年人口数量突破2亿大关。在2025年之前,老年人口将每年增长100万人。针对如此严峻的老龄化社会现状,“十二五”期间政府将“健康长寿”作为重要的内容载入政府规划,对医学研究和治疗各种与衰老相关疾病提出了重要的战略任务。 衰老的生物钟——线粒体 衰老相关疾病,包括神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤等,已成为人类死亡的主要原因。尽管病理表现各异,但细胞内线粒体功能异常是其中不容忽视的一个重要因素。 线粒体是真核细胞内高度特化的细胞器,是能量代谢和信号传导的重要中枢。作为细胞内的发电厂,线粒体是细胞有氧代谢产生能量的主要场所。同时,线粒体在细胞内的Ca2+稳态、信号转导以及细胞凋亡方面发挥着重要作用。此外,线粒体也参与氨基酸、核酸、脂类等重要生物分子的合成。 正是因为线粒体在细胞能量供应及维持细胞正常代谢等方面发挥举足轻重的作用,调控和改善线粒体功能以及修复损伤的线粒体对于衰老疾病的预防和治疗起着重要的作用。 线粒体被称为衰老的生物钟,在衰老过程中其核心作用已被生物医学界广泛认同。基于人类和动物模型的实验结果表明,在衰老过程中,脑、心脏、肌肉等关键组织的线粒体的呼吸产能功能逐渐下降,并表现出线粒体DNA突变的累积。 与细胞核基因组的DNA相比,线粒体DNA处于裸露状态、无组蛋白保护,且缺乏有效的修复系统,因此其基因突变率远高于细胞核DNA。这些线粒体DNA的突变随着年龄增长在细胞内不断积累,当累积到一定程度时便可导致机体的病理性损伤。除了衰老相关的生理性线粒体功能紊乱外,来自母系的线粒体基因突变也已被报道同多种先天遗传性人类疾病密切相关。 人诱导多能干细胞 提供治疗新思路 揭示线粒体相关疾病的致病机制,发现治疗线粒体相关疾病的方法,是目前国际生物医学界研究的热点和难点。现有的线粒体疾病治疗方法侧重于弥补线粒体功能缺陷,如补充呼吸链中的辅助因子、中和线粒体产生的过多的氧自由基等。 例如,辅酶Q已经用于某些衰老或遗传相关的线粒体疾病的预防和治疗。然而,这些治疗手段仅仅缓解了线粒体缺陷的“标”,但线粒体损伤的“本”,即线粒体DNA具有的遗传突变,却由于无法有效地进行修复而导致疾病的长期存在。 如何实现清除或修复线粒体DNA突变,永久性地恢复细胞内线粒体的活力是治疗线粒体相关疾病中的关键性、瓶颈性问题。人诱导多能干细胞(iPSC)作为疾病研究的最新手段,可用于体外重现人类发育和衰老的过程、研究各种遗传性疾病,并提供了体外药物筛选的重要平台。 作为一种独立携带遗传信息的细胞器,线粒体的功能障碍来自于细胞核编码基因或者线粒体自身DNA的突变。CellMetabolism杂志在线发表的中国科学院生物物理研究所研究员刘光慧研究组题为MitochondrialRegulationinPluripotentStemCells的特邀综述文章,重点论述了iPSC技术对于线粒体相关疾病的机制研究、致病基因的靶向矫正,以及细胞治疗等方面的重要意义。 刘光慧认为,对于核基因组突变引起的线粒体疾病,体细胞重编程结合定向诱导分化技术可以有效模拟疾病的发生和病理。在诱导多能干细胞阶段,可利用HDAdV等基因组靶向修饰工具,原位修复突变的致病基因,应用于后续的移植性治疗。 对于线粒体DNA的突变,由于体细胞线粒体的遗传异质性,因此在体细胞中直接进行线粒体基因组编辑的难度要远远高于核基因组。然而,当对携带线粒体基因组突变的患者体细胞进行重编程后,线粒体的异质性得到重新“洗牌”:一部分iPSC中突变的线粒体得到大量富集,而另一部分iPSC里却几乎不含有突变的线粒体。虽然关于这些现象的具体机制还有待于进一步深入探索,但可以肯定的是,该技术体系的提出,对于以干细胞为基础的线粒体相关疾病模型和个性化治疗具有指导意义。 刘光慧指出,以此为策略,既可产生富含线粒体基因突变的“疾病”iPSC用于病理机制研究,又可以产生低突变或无突变的患者自体iPSC用于后续的细胞治疗,无疑为临床上异常棘手的线粒体疾病的治疗提供了全新的解决方案,具有非常广阔的临床转化应用前景。 除此之外,刘光慧科研团队还在国际上率先提出利用多能干细胞研究和治疗人类衰老相关疾病的新思路。首次实现了干细胞基因治疗的重要技术突破,即在患者iPSC细胞里利用HDAdV进行安全有效的靶向基因“修复”。迄今为止已成功纠正儿童早衰症、镰刀形细胞贫血症、范可尼贫血症及帕金森病患者基因组中的致病遗传突变。这些原创性发现为人类衰老的基础研究和临床转化奠定了基础。 他们还首次利用iPSC疾病模型揭示了LRRK2小分子抑制剂对帕金森病特定表型的“治疗”作用,并提示了通过靶向修复帕金森氏症患者神经前体细胞致病突变从而实现细胞移植治疗的可能性。 (作者单位:中国科学院生物物理研究所)

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